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作家：Sophia

导读：箝制T细胞浸润会箝制抗肿瘤免疫并引起对免疫检查点阻断（ICB）休养的耐药性。

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9月15日，中国医学科学院北京协和医学院学者在《Nature Communications》上发表题为“Activation of melanocortin-1 receptor signaling in melanoma cells impairs T cell infiltration to dampen antitumor immunity”的筹论说文，洽商流露MC1R是玄色素瘤免疫休养靶点，并提议GNAS-PKA信号传导是一种箝制抗肿瘤T细胞响应的泛癌致癌路线。

https://www.nature.com/articles/s41467-023-41101-3#Abs1

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洽商布景

01

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免疫系统在疾病发达的统共这个词历程中与肿瘤细致伙同，从早期肿瘤造成到转移。有用的抗肿瘤免疫依赖于先天免疫系统和稳健性免疫系统，触及多个关节，包括抗原呈递细胞（APC）解决和呈递肿瘤抗原，激活抗原特异性T细胞，将效应T细胞转运到肿瘤中，然后由T细胞识别和摒除癌细胞。跟着疾病的发达，肿瘤不错发展出多种机制来祛除免疫监视。这些机制包括聘请幸免免疫识别的肿瘤变异（称为免疫剪辑），在肿瘤微环境中产生免疫箝制介质，肿瘤响应性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）对杀伤的违反力，以及箝制肿瘤中免疫细胞积存。

对肿瘤免疫祛除机制的通晓促进了免疫休养药物在癌症休养中产生的显赫临床疗效。但是，尽管使用了PD-L1抒发、肿瘤突变负荷和错配开拓谬误等瞻望性生物记号物，但ICB的休养益处仅限于每种癌症类型的一部分患者。因此，彭胀咱们对促进肿瘤免疫祛除的其他机制的了解关于改善癌症免疫疗法仍然至关迤逦。

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体内CRISPR筛选确定Mc1r为B16F10玄色素瘤的候选免疫祛除基因AG彩票网

02

为了模拟肿瘤微环境（TME）中穷乏T细胞浸润的肿瘤，咱们使用了小鼠玄色素瘤细胞系B16F10，该细胞系造成免疫细胞浸润低的肿瘤，并在移植到同系小鼠中时祛除免疫监视。为了揭示B16F10中免疫逃跑的遗传运转要素，咱们进行了汇总的CRISPR敲除筛选，以确定在存在完好免疫系统的情况下移植的B16F10细胞在体内的孕育和/或存活所必需的基因，但关于体外培养细胞的孕育和/或存活是无伤大雅的。

体内CRISPR筛选将Mc1r确定为B16F10玄色素瘤免疫逃跑的介质

与之前使用体内CRISPR筛选来轻浮匡助B16F10祛除免疫监视的高抒发基因的洽商比拟，咱们的筛选检查了6,053个编码膜干系或分泌卵白的基因，因为这些基因更有可能介导TME中癌细胞和免疫细胞之间的通讯。咱们将定制的sgRNA文库转导到结识抒发Cas9的B16F10玄色素瘤细胞中，然后将转导的细胞体外培养或移植到野生型小鼠的背侧进行体内肿瘤孕育（图1A）。两周后，咱们从死字小鼠身上成绩了6-8个肿瘤，并使用Illumina测序将它们的sgRNA表征与体外培养的B16F10细胞的sgRNA表征进行比较。通过诓骗MAGeCK（基于模子的全基因组CRISPR / Cas9敲除分析）算法凭证体内相干于体外的sgRNA耗竭对基因进行名次，咱们轻浮了编码已知免疫祛除介质（Cd47和Ptpn2）的基因。咱们还确定了已知的肿瘤孕育箝制因子（Nf2和Kirrel）。此外，咱们确定Mc1r是介导B16F10玄色素瘤免疫逃跑的候选基因。

洽商恶果

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通过对雌性小鼠B16F10玄色素瘤进行体内CRISPR筛选，咱们报谈了玄色素瘤细胞中玄色皮质素-1受体（MC1R）的缺失激活抗肿瘤T细胞响应并克服了对ICB的耐药性。另一种玄色素细胞玄色素瘤模子HCmel1274的MC1R突然也增强了ICB的疗效。通过激活GNAS-PKA轴，MC1R箝制干豫素-γ指点的CXCL9/10/11转录，从而毁伤T细胞浸润到肿瘤微环境中。在东谈主玄色素瘤中，高 MC1R 抒发与 CXCL9/10/11 抒发镌汰、T 细胞浸润受损和患者预后不良干系。固然MC1R激活仅限于玄色素瘤，但在不同的癌症类型中不雅察到热门突变的GNAS激活，况兼与CXCL9/10/11抒发镌汰干系。

总而言之，MC1R是玄色素瘤免疫休养靶点，并提议GNAS-PKA信号传导是一种箝制抗肿瘤T细胞响应的泛癌致癌路线。

参考良友：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-41101-3#Abs1

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注：本文旨在先容医学洽商发达，弗成行为休养决策参考。如需获取健康携带，请至正规病院就诊。

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